一位患者8岁开始就反复发热和紫癜，就医多年也未见好转，中途还C反应蛋白升高、确诊丙种球蛋白血症、听力丧失、下肢溃疡，30多岁时又中风、肠梗死，最终在42岁时（编者注：腺苷脱氨酶 2缺乏症，一种罕见的隐性遗传性自身炎症性疾病，特征为全身炎症、血管炎、早发性中风、血细胞减少和免疫缺陷）[1]。

　　如果这样的患者被你遇到了，你会不会吐槽既往的医生们业务不精？实际上，自身炎症性疾病（AID）患者的平均年龄高于散发性疾病患者的平均年龄，而诊断延迟本身就时AID诊疗实践中一块难啃的硬骨头[2]。如何结合新一代基因测序（NGS）技术，让漏网之鱼更少一些呢？

　　AID是一组免疫介导的疾病，表现为炎症反应但不一定自身抗原阳性，这是其与自身免疫疾病之间的差别，最常见的病因是遗传突变。学界1940年就开始关注AID，直至1997年首次发现家族性地中海热（FMF）与MEFV基因的编码变异有关，后续的几十年间又确认了几十余种AID。

　　尤其是在NGS技术广泛应用后，AID疾病谱愈加广泛。除了单基因AID之外，还有一些发病条件类似于单基因AID的疾病未明确突变位点。广泛扩展的AID疾病谱，本身就是诊疗实践困难的一大原因。

　　大多数已明确的单基因AID可以根据发病机制分为四大类：炎性小体病、NF-kB病（也称核糖体病）、Ⅰ型干扰素病以及最新发现的肌动蛋白病（特征无菌性炎症伴复发性感染）。虽然这些AID在临床和实验室检查上有一定重迭，但是临床表现、实验室检查和功能试验通常能够满足鉴别诊断需求。

　　随着研究的深入，这些疾病的谱系仍在扩大，甚至出现了越来越多自身免疫、过敏和免疫缺陷的先天性免疫缺陷病，如泛素化缺陷、未折迭蛋白反应和腺苷脱氨酶2缺乏症等。从临床角度而言，这种分类方法对及时诊疗有价值。

　　虽然现存一些有针对性的有效治疗方法，但及时检测和管理常常因诊断延迟而耽误。目前仅部分AID有循证工具可用，如遗传性周期性发热综合征的分类标准（图3）[3]，而其他AID的诊疗则依赖于临床表现和NGS技术。

　　现实一点说，不典型或不完整的表现的AID更常见。因此，临床中遇到非典型的、严重、早发或家族史或多药耐药的疾病时，应高度怀疑单基因病。但即使是开头提到的患者，其进行了多次遗传测试，也并不是每次测试都给出了最后的明确诊断。

　　有研究对AID专科就诊的患者资料进行分析，发现约36%至100%的患者多次外显子组测序后仍无法明确诊断[4-5]。因此，功能试验也十分重要。对于明确诊断困难的患者，须与其他与全身性炎症相关疾病进行鉴别，包括自身免疫性疾病、肿瘤、多因素自身炎性疾病（炎症性肠病、幼儿期系统性红斑狼疮、成人Still病等）。

　　因此， 当怀疑AID时，应对患者的个人史和家族史进行仔细评估，以此评估遗传模式非常重要。 如果患者生活在存在近亲结婚或族内群体婚姻习俗的封闭地区则应更谨慎考虑。 此外，应充分评估遗传病的疾病渗透率以及亲属中疾病活动情况。 而在这些基础上，细致评估临床表型对于AID诊疗思维和遗传分析结果精确解读非常注意，尤需注意受累器官和组织。

　　如图4所示，常见AID可根据临床表现分为发热型和器官/组织受累型。反复发热是AID的典型表现，统称为周期性发热综合征，包括家族性地中海热（FMF）、肿瘤坏死因子相关周期性综合征（TRAPS）和甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）。有以下诊断重点：

　　▶可自行缓解，发热通常在每次发作时常表现相同，且持续时间大致相同，发作间隔数周或数月，多数情况下间隔时间不规则，如：FMF的发作一般短（1-2天）；TRAPS的发作一般更长（1-2周）；MKD 的发作持续4-7天。

　　▶发热常起病迅速，可伴寒战、乏力、劳倦、皮疹、无菌性单侧非对称关节炎，可有特定诱发因素（压力、月经和冷暴露等），而FMF可出现丹毒样皮疹，TRAPS可出现眼周水肿、迁移性皮疹和筋膜炎。

　　除了上述3种经典 AID之外，其他新发现的AID也可常见发热（不一定是主症，包括与 RIPK1 和 LYN 突变相关的综合征以及Ⅰ型干扰素病）。

　　▶多因素AID表现为PFAPA综合征（周期性发热、扁桃体炎、咽炎和淋巴结肿大），表现为：周期性发热，每21-28天发作一次，持续4-6天并且一般无综合征以外的表现。

　　▶患者反复发热但不符合PFAPA 综合征标准、同时广泛的遗传检测未发现任何致病基因，可诊断为未分化反复发热综合征（SURF），这种患者长期可见AA型淀粉样变性，并可能进展为肾功能衰竭。

　　▶成人TRAPS患者可能会进展为亚急性炎症，表现为间歇性关节痛或腹痛而无发热，实验室检查显示急性期反应物持续升高。

　　然而，大多数AID不以复发性发热为特征，而是以组织或器官受累的炎症表现为特征，通常为慢性或亚急性疾病：

　　▶广泛化脓疱疹（GPP）是最严重的脓疱性银屑病形式，表现红斑、鳞屑和剧痛的皮肤上出现多个小型无菌脓疱，如合并细菌性感染，则转归变差。可伴有无菌骨炎，可通过MRI发现。须注意，早发性或有严重GPP患者的亲属应进行遗传检测。

　　▶炎症相关荨麻疹，通常伴有发热和全身不适，但无瘙痒。冷环境暴露可能触发，而直接应用冷刺激皮肤（如冰块试验）不引起皮疹，与无关的寒冷性荨麻疹并非一种病。皮肤活检可见血管周围中性粒细胞浸润而无明确血管炎，皮疹可消退。这种冷相关的寻麻症是最轻的分型，而最严重者称为新生儿发病的多系统炎症性疾病（NOMID）。

　　▶关节炎/无菌性骨骼炎也是AID常见的累及部位，应与幼年型特发性关节炎、类风湿关节炎或慢性复发性多灶骨髓炎相鉴别。如NOD2突变（Blau综合征）可表现为葡萄膜肉芽肿性炎症、皮疹和对称性多关节松弛三联征，伴有增生性肌腱骨化。Majeed综合征表现为反复发热、多灶性骨髓炎和二倍体贫血。LACC1变异可表现为早发性家族性多关节炎或系统性幼年型特发性关节炎。

　　▶血管炎/血管病/脂肪炎，AID可以炎症性皮损为特征，可视为更广泛血管病的表现。一些患者表现为毛细血管扩张与皮下结节，以及缺血性或出血性卒中。

　　▶干扰素病患者可见手指、鼻子和面颊等远端部位的血管炎性损害。一些干扰素病也可见慢性非典型中性粒细胞皮肤病，伴脂肪萎缩和发热，而萎缩性脂肪炎是一个鉴别要点。除此以外，可表现为轻度免疫缺陷、脉络膜炎和锥状牙，也可见复发性软骨炎、类似结节病的血管炎等风湿病表现。

　　▶噬血淋巴组织细胞增生症、巨噬细胞活化综合征、血细胞减少，也有AID以血液系统表现为特征，如严重血细胞减少和红细胞再生障碍、血细胞吞噬综合征、血小板异常、高铁蛋白血症、嗜酸性粒细胞增多和免疫介导的炎症性疾病等，可伴见早发血管炎、感染和湿疹等，也可出现类似于白塞病的表现。

　　自身炎症性疾病的诊疗困难重重，包括疾病谱广泛、临床表现不典型、与其他疾病重迭以及测序无结论等都是带来困难的现实原因。因此，面对可疑AID患者时，充分审慎的鉴别诊断尤为重要，附表中提供了摘自顶刊中较全面的AID检索表格，供临床同行参考。

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